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LUM GmbH, Berlin, German (2020) |
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(이 내용은 분산안정성분석기 제조사인 독일 LUM 사가 프로포폴 제조사의 시료를 분석한 결과를 정리한 것입니다.) |
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Introduction
프로포폴(Propofol), 상품명 포폴(Pofol) 또는 디프리반(Diprivan)은 세계적으로 가장 널리 쓰이는 페놀류 정맥 마취제이다.
전신마취 시에는 마취 유도 및 유지에 사용되며, 그보다 더 적은 용량으로 수면 내시경이나 성형수술 등에도 사용된다.
이러한 프로포폴을 만드는 제조사 A 사에서 생산 공정에 변화를 주었다. 그 후 기존에는 제품화가 가능했던 프로포폴에서
제품의 불안정화가 발견되었다. 이로 인해 제조사에서는 입도 분석기인 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 를 이용하여
(1) 생산 공정 조정 전의 제품 입도와 (2) 조정 후의 제품 입도를 측정하여 비교 분석하였으나 그 차이가 없었다.
그러나 몇 달 후 두 제품을 재측정하였더니 그 입도가 서로 상이하였다. 그러나 이러한 입도 분석은 시료의 원래 그대로의 농도를 측정하지 않고
희석한 농도를 측정하기 때문에 원래 시료의 상태를 파악하는데 한계가 있다는 단점이 있다. 또한 몇 개월 후 입도가 변화한 이유를 찾는 데에도
수개월이 걸린다. 생산 공정 조정 후에 생산된 제품의 폐기 처리, 리콜, 이익 손실과 같은 중대한 위기를 겪지 않기 위하여
가능한 빠르고 신뢰할 수 있는 제품 특성분석 방법이 필요하였다. 따라서 독일 LUM 사의 분산안정성 분석기 LUMiSizer 로 해당 시료를 분석하였다.
Lipid emulsion with Propofol
분산안정성 분석기 LUMiSizer 의 분산안정성 분석은 시료를 희석하지 않고 원래 농도의 프로포폴을 사용한 지질 에멀젼 (lipid emulsions) 을 직접적으로 분석하는
accelerated separation 방식을 이용한다. 이는 시료 측정 시 희석된 샘플을 사용하는 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 방식과는 대조된다.
좌측 그래프는 분산안정성 분석기 LUMiReader PSA® 에서 38시간 동안 자연중력하에서 측정한 결과이다. 우측 그래프는 분산안정성 분석기
LUMiSizer 에서 가속 중력을 가하여 2300 RCA 에서 125분간 측정한 결과이다. 이를 보면 서로 다른 분석기와 측정 조건에서 동일한 creaming 현상을
보이므로 자연중력에서 프로포폴이 분리되는 양상이 가속 중력하에서도 동일한 양상과 패턴으로 진행되는 것을 알 수 있다.
따라서 가속 중력하에서의 측정 결과로 분산 안정성을 분석할 수 있다.
가속 중력 하의 분산 안정성 측정 결과인 투과도 프로파일 (Transmission profile) 해석을 돕기 위해 실제 시료가 담긴 cell 사진을 그래프 위에 위치하였다.
시료 하층부에서부터 투과도 프로파일 (transmission profile) 이 생성되며 점점 그 값이 증가하는 전형적인 polydisperse creaming 를 보인다.
이를 cell 사진과 비교하면 투과도 프로파일의 결과가 육안으로 관찰되는 현상과 일치함을 알 수 있다.
Accelerated measurements also allow
for prediction of separation at gravity
A, B, C 세 시료에 대하여 각기 다른 세가지 가속 중력으로 층 분리 속도를 측정하였다. 회귀선의 기울기가 가장 급격한 A 가 분산안정성이 가장 낮으며,
B, C 는 기울기가 상대적으로 낮으므로 분산안정성이 A 보다 좋음을 알 수 있다.
위 그래프를 토대로 회귀식을 구하면 RCA 가 1일 때, 즉 자연중력일때의 층분리 속도를 구할 수 있다. A 는 자연중력에서 0.2409 mm/day 의 속도를 가진다.
B 는 자연 중력에서 0.0584 mm/day 로 층분리가 되며, C 는 0.0577 mm/day 로 층분리가 된다. 해당 속도의 단위 변화를 통해 일주일 뒤, 한달 뒤,
일년 뒤의 층분리 속도를 예측할 수 있다.
Fast comparison of original samples
using creaming velocity, no dilution
해당 시료들의 분산안정성 비교분석을 통해 제품화가 가능한 시료인지 아니면 제품화가 불가한 시료인지 정성적 / 정량적 비교를 통해 판단이 가능하다
분산안정성 분석기 LUMiSizer 로 측정한 투과도 프로파일에서 각 시료의 Creaming 생성 속도를 구할 수 있다. 이를 통해 각 시료별로 droplet 의 creaming,
즉 층분리 속도를 위와 같이 구하였다. 층분리 속도가 가장 느린, 즉 분산안정성이 가장 뛰어난 시료 두 종류를 벤치마크 (Benchmark) 로 명하였다.
가장 우측의 두 시료는 층분리 속도가 가장 빠르므로 분산안정성이 가장 나쁘다. 실제로 두 시료는 생산 후 몇 개월 이내에 제품에서 분산안정성이 불안한 것으로
확인된 시료이다. 이는 실제 현상과 LUMiSizer 로 측정한 결과가 동일함을 의미한다.
Droplet size distribution, dilute samples
입도분석기 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 의 결과와 비교하기 위하여 시료를 희석하여 분산안정성 분석기 LUMiSizer 로 입도 분석을 시행하였다.
분산안정성 분석기 LUMiSizer 의 입도 분석에는 전처리를 위한 추가 장비가 필요하지 않으며 기존의 하드웨어 및 소프트웨어에 어떠한 추가 장치가 필요하지 않다.
위 그래프는 1:20으로 희석한 샘플로 분석한 D50을 나타낸다. 벤치마크 시료는 다른 시료들과 비교했을 때 입도가 약간 더 작거나 비슷한 결과를 보인다.
반대로 실제 제품에서 분산안정성이 불안정한 것으로 판정된 좌측 두 시료는 입도가 가장 작다. 입자가 작으면 작을수록 브라운 운동이 격렬해지며
이는 응집의 증가를 유도하고 이로 인해 분산안정성이 감소했을 것으로 예상된다. 따라서 프로포폴의 경우 샘플의 입자 크기와 분산안정성 사이에는
실제로 직접적인 관계가 없음을 알 수 있다.
따라서 입도분석기 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 결과만으로 분산안정성 분석을 대체할 수 없음을 이 결과에서 알 수 있다.
이는 ISO/TR 13097 Guidelines for the characterization of dispersion stability 의 아래 문단에서도 명시하고 있다.
... (중략)
4. Characterizing the change of the state of a dispersion
4.3 Correlative methods
... (중략)
Correlative measurements provide quantitative values corresponding to one physical measured. It characterizes the corresponding property at the time of the measurement and does not yield kinetic information.
Due to the complexity of the state of dispersion (cf. 4.2), at the time of publication of this Technical Report, no theory exists to calculate or predict the time course of the dispersion state alteration
or even predict shelf life based on a single physical parameter obtained at any single point in time.
(내용) Correlative methods 에 속하는 입도분석기 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 는 임의의 단일시점에서만 측정한 매개변수를 제공하기 때문에 yield kinetic information 를 알 수 없다.
그러나 the state of dispersion 은 복잡한 현상이다. 이를 이해하기 위해서는 시간 경과에 따른 분산 상태의 변화를 계산하거나 예측해야 하는데 입도분석기 laser diffraction (LD) 과 dynamic light scattering (DLS) 로는
계산 및 예측이 불가하다.
결 론
| √ |
LUMiSizer를 사용하면 가속 분리를 통해 원래 농도의 프로포폴이 포함된 lipid emulsions 을 빠르고 직접적으로 특성화할 수 있다.
이는 입도분석기 LD 및 DLS 가 희석 샘플을 사용해야 하는 것과 대조된다. |
| √ |
자연 중력하에서의 층분리 패턴이 가속 중력하에서도 동일하게 나타나므로 프로포폴에는 가속 중력을 이용한 LUMiSizer 분석이 적합함을 알 수 있다. |
| √ |
실제 제품의 육안 관찰 결과와 LUMiSizer 분석 결과가 일치한다. |
| √ |
LUMiSizer 는 ISO/TR 13097 을 적용한 비교 분석이 가능한 장비로써 시료의 일괄적 분석을 통한 실제 제품의 일괄 생산화 및 출고에 용이하게 사용할 수 있다 |
| √ |
LUMiSizer 의 입도 분석 결과와 LD/DLS 결과와 일치한다. 추가적으로 LUMiSizer 의 입도 분석은 투과도 프로파일 (transmission profile) 에서 도출하는 것으로써 하드웨어 및 소프트웨어에 입도 분석을 위한 별도의 추가 장치는 필요하지 않다. |
| √ |
LUMiSizer 는 ISO/TR 13097에 따른 비교 예측 분석이 가능하다 |
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