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Interviewee : Dr Yu-suke Torisawa, HEALIOS K.K. |
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Live cell analysis that robustly captures the behavior of living cells - Aiming to develop new cancer therapies using NK cells
HEALIOS K.K. 는 iPS 세포 기술을 활용한 재생의학 제품을 개발하는 기업으로, 유전자 전달 및 편집을 통해 기능이 향상된 iPS 세포 유래 NK 세포를 이용하여 다양한 암 질환에 대한
면역요법 연구개발을 진행하고 있습니다.
이 회사의 연구부문 탐색연구팀 소속 전문가인 Dr. Yu-suke Torisawa 는 NK 세포를 이용한 암 치료 연구 중에, 현미경 하에서 NK 세포가 보이는 migration 등 운동 기능을 포착하는 데 어려움을 겪고 있었습니다.
바로 그때, 그는 Sartorius 사의 Incucyte® SX5 Live-Cell Analysis System 을 알게되었고, 이 장비를 통해 다양한 문제를 해결함과 동시에 그의 연구를 가속화하는 데 큰 도움이 되었습니다.
이번에 Torisawa 박사를 직접 만나, 이 시스템의 사용 경험 및 장점에 대해 이야기를 나누었습니다.
Q : Please tell us about your research, Dr. Torisawa.
저는 이전 직장에서 T 세포 migration 등 다양한 기능을 평가하는 시스템을 구축하는 업무에 참여했으며, 현재는 현 직장에서 NK 세포의 기능 평가 및 생산에 관여하고 있습니다.
저희의 목표는 iPS 세포로부터 기능이 향상된 NK 세포를 생산하여, solid tumors 를 포함한 다양한 암을 치료할 수 있는 새로운 세포 치료제를 개발하는 것입니다.
현재 임상에서는 CAR-T 세포 치료를 포함하여, 유전적으로 조작된 T 세포를 사용하는 세포 치료가 시행되고 있습니다. 하지만 T 세포는 self 와 nonself 를 인식하는 특성을 가지기 때문에,
대부분의 경우 환자 자신의 세포를 사용하여 맞춤형 치료를 해야 한다는 한계가 있습니다. 또한, 심각한 부작용이 발생할 우려도 존재합니다.
반면에 NK 세포의 경우, 타인의 세포를 사용하더라도 이러한 부작용이 거의 없으며, 범용 제품으로 개발이 가능합니다. 이러한 장점을 바탕으로, NK 세포 기반 치료법에 대한 임상 연구도 시작되고 있습니다.
Q : What kind of NK cells are you designing?
저희는 암세포를 공격하는 능력과 인체 내에서 장기간 생존할 수 있는 능력 등 세포 기능을 향상시키는 유전자를 도입한 iPS 세포를 생산한 후, 이를 NK 세포로 분화 유도하는 방식으로 NK 세포를 개발하고 있습니다.
목표는 다양한 유형의 solid tomors 를 표적할 수 있는 NK 세포를 개발하는 것입니다. 현재 저희는 암을 인식하고 공격할 수 있는 NK 세포를 이미 개발하였으며,
이러한 세포들을 Incucyte® SX5 SX5 Live-Cell Analysis System 을 활용해 평가하고 있습니다.
The Incucyte® SX5 Live-Cell Analysis System,
which can capture the behavior of NK cells with high throughput and cost-effectiveness
Q : What aspects of the system are suitable for NK cell evaluation?
무엇보다도, Incucyte® 시스템은 세포의 migration 기능을 평가하는 데 매우 적합합니다.
저는 이전 직장에서 CAR-T 세포가 암세포를 향해 이동하는 기능을 현미경 하에서 배양하며 평가한 경험이 있습니다.
2020년에 HEALIOS 에 합류한 후에도 같은 방식으로 NK 세포를 현미경으로 관찰하며 평가하려 했지만, 관찰 스테이지의 움직임 때문에 세포가 위치를 이동하거나 변형되어 관찰에 어려움을 겪었습니다.
예를 들어, 암세포는 부착 세포이기 때문에 스테이지 이동의 영향을 적게 받지만, NK 세포 같은 면역세포나 혈액세포처럼 떠 있는 세포들은 이동 경로를 따라가기 어렵습니다.
하지만 Incucyte® 시스템은 스테이지가 아닌 광학계(렌즈)가 움직이기 때문에, 세포가 방해받지 않은 채로 부유 상태에서도 안정적으로 관찰하고 평가할 수 있습니다.
또한, 일반 현미경 하에서의 배양 환경은 세포에 스트레스를 주기 때문에 장시간 관찰이 어려운데, Incucyte® 는 인큐베이터 안에서 측정이 가능하여 이 문제도 해결됩니다.
그리고 한 번에 6개의 마이크로웰 플레이트를 동시에 관찰할 수 있는 기능도 매우 유용합니다.
현미경을 사용할 경우, 한 번에 하나의 이미지밖에 관찰할 수 없고, Time-Lapse 현미경을 써도 자동으로 처리할 수 있는 플레이트는 하나뿐입니다.
하루에 여러 개의 플레이트를 관찰해야 한다는 점을 생각하면, 이는 매우 비효율적입니다.
게다가, 초점 맞추기부터 모든 설정을 수동으로 수행해야 하며, 얻을 수 있는 데이터의 양에도 자연히 한계가 있습니다.
이동 기능 평가 시에는 영상 촬영 및 정량 분석도 대부분 한 사람이 수작업으로 해야 하죠.
반면, Incucyte는 초점 맞춤, 촬영 등 모든 작업이 자동으로 수행되며, 6개의 마이크로플레이트를 동시에 실험할 수 있습니다.
이걸 현미경으로 하려면 얼마나 많은 시간과 노력, 인력이 필요할지 상상도 안 됩니다.
Incucyte® 는 낮이든 밤이든, 심지어 휴일에도 작동하므로, 살아 있는 세포의 기능을 평가하는 데 가장 적합한 장비라고 생각합니다.
Q : Manual work when performing microscopic evaluation is also highly person-specific.
예를 들어, 영상 제작에 특화되어 있고, 보여주기 위한 선명한 이미지를 촬영하고 싶다면, 정밀한 초점 설정이 가능한 고해상도 현미경을 사용하는 것이 더 나을 수 있습니다.
하지만 현미경을 이용한 정량적 평가에는 재현성이 떨어지는 단점이 있습니다.
학술 연구에서는 경우에 따라 더 정밀하거나 선명한 데이터가 요구될 수 있지만, 의약품을 다루는 기업의 경우에는 '사람에 따라 결과가 달라지지 않고, 동일한 값을 안정적으로 얻는 것',
즉 재현성을 더욱 중요시합니다. 그런 의미에서, Incucyte® 를 활용한 평가는 더 공정하고 일관된 평가 방식으로 간주되고 있습니다.
Q : Even in academic research, reproducibility needs to be emphasized
if the research is to become a seed for drugs.
동의합니다. 정량적으로 평가할 수 있는 능력은 여전히 중요하다고 생각합니다.
Incucyte® Live-Cell Analysis System
Q : What was the trigger for introducing Incucyte?
제가 HEALIOS 에 입사하기 1년 전쯤, Incucyte 가 차세대 도입 장비 후보로 거론되고 있었다는 이야기를 들었습니다. 당시 사내에서도 이 장비가 큰 화제가 되었기 때문에 저도 자연스럽게 알게 되었죠.
게다가, 미국에서 iPS 세포로부터 NK 세포를 생산하고 있는 한 연구 그룹이 Incucyte® 를 활용해 세포 평가를 진행했으며, 그 내용을 논문으로 발표했습니다.
그 논문을 읽고 나서, 이 시스템이 우리에게도 유용하겠다는 확신이 생겨, 2021년에 도입을 결정하게 되었습니다.
A trial or prospective run for the automatic acquisition of images can lead to a breakthrough
Q : What benefits have you gained by being able to leave more work to the Incucyte® Live-Cell Analysis System?
자동으로 장기간 이미지 데이터를 획득하고, 그 데이터를 병렬로 분석할 수 있는 기능은 매우 효율적이며, 비용 효율 측면에서도 회사에 큰 이점이 됩니다.
연구자로서 실험 횟수를 늘릴 수 있는 능력이 큰 장점이라고 느낍니다.
이전에 우리는 하나의 현미경을 사용해 단일 실험을 진행한 후, 어느 정도 결과를 평가하고 다음 실험으로 넘어갔습니다. 그래서 모든 실험을 순차적으로 진행할 수밖에 없었죠.
반면에 Incucyte® 는 여러 실험을 병렬로 진행할 수 있으며, 실험이 진행되는 동안 분석 결과를 즉시 얻을 수 있습니다. 이렇게 하면 다음 실험으로 빠르게 넘어갈 수 있고, 여러 실험을 매끄럽게 진행할 수 있습니다.
개인적으로, 자동 이미지 획득이 큰 장점이라고 느낍니다. 비록 일반적인 사용법은 아닐 수 있지만, 저는 종종 한 번 시도해보자 라고 할 때 이 기능을 사용합니다.
예를 들어, 샘플이 몇 개 있을 때, 이를 Incucyte® 에 넣고 하루에 몇 장씩 이미지를 찍으면서 정량화 없이 시험 평가를 진행할 수 있습니다.
이 과정은 매우 간단하며, 실험이 진행 중인 플레이트의 빈 공간을 활용해서도 실험을 진행할 수 있습니다.
이후 프로그램에서 이미지를 확인하면서, 다음 실험으로 이어지거나 새로운 아이디어를 얻는 경우가 종종 발생합니다.
이 점이 큰 장점이라고 느끼는 이유는, 현미경을 사용할 때는 그냥 시도해보는 것 이 매우 어려웠기 때문입니다.
The Incucyte® Live-Cell Analysis System
Q : It gives you more chances to try. Could this lead to a breakthrough?
그럴 가능성이 있습니다. 이 시스템은 제한된 용도로만 사용되는 것이 아니기 때문에, 다양한 용도로 시도해볼 수 있습니다.
게다가 결과가 시각적으로 이해하기 쉽게 간단하게 나오는 점도 유리하다고 생각합니다.
Q : Have you obtained any specific ideas from such trials?
이 사례에서 migration 기능을 평가하는 것이 바로 이 경우의 핵심입니다. 바로 그런 시험을 통해 가능해졌습니다.
저희 NK 세포는 다른 면역 세포를 유도하는 물질을 분비하는 능력이 있습니다. 그러나 이 기능을 평가하는 데 어려움이 있었습니다.
Incucyte® 를 도입한 후, 면역 세포와 NK 세포를 함께 플레이트에 올려놓고, 이 시스템을 사용하여 그들의 행동을 반복적으로 관찰했습니다. 이 시험을 통해 기능 평가에 성공하게 되었습니다.
우리는 첫 24시간 동안 거의 변화가 없었지만, 둘째 날 이후부터 세포들이 움직이기 시작했다는 것을 발견했습니다.
이런 평가는 다른 시스템으로는 어려웠을 것입니다, 왜냐하면 인큐베이터 내에서만 가능했으며, 최소한 3~4일 이상의 방해받지 않은 조건에서만 진행할 수 있었기 때문입니다.
또한 NK 세포가 다른 세포를 유도하는 물질을 분비한 후 면역 세포가 움직이기 시작하는 데 몇 일이 걸릴지조차 알 수 없었습니다.
정량적인 평가는 아직 시작되지 않았지만, 적어도 기능을 평가할 수 있다는 점에서 매우 중요한 의미가 있습니다.
NK 세포가 면역 세포를 유도하고, 그들이 암세포로 이동하는 능력에 대한 평가는 Incucyte® 외의 어떤 시스템으로는 진행하기 어려웠을 것입니다.
Explicit images support the long-time observation of the behavioral process
Q : Is there anything else that has been discovered using Incucyte?
저희 NK 세포는 항체에 결합된 암세포를 공격하는 능력이 유전자 도입을 통해 강화된 상태 (antibody dependent cytotoxic activity) 입니다.
Incucyte® 를 사용하면서, 세포의 수와 항체 유형을 종합적으로 평가할 수 있게 되었습니다. Incucyte® 의 사용은 저희 회사에서 새로운 유형의 NK 세포를 개발하고 생산할 때
NK 세포 기능을 평가하는 표준 방법이 되었습니다.
또한, 이전에는 4시간 또는 12시간과 같은 짧은 시간 동안 NK 세포의 세포 독성 활동을 평가했지만, Incucyte® 를 사용하면 이러한 활동을 더 긴 기간 동안 관찰할 수 있어,
4일에서 일주일까지 계속해서 암세포의 소멸까지 모니터링할 수 있습니다. 이로 인해 시간에 따른 평가가 가능해졌습니다.
이러한 방식으로 다양한 작용 메커니즘이 밝혀졌습니다. NK 세포가 암세포를 공격하는 시점과 암세포의 유형에 따라 공격 패턴이 달라지는지 여부입니다.
흥미로운 점은 NK 세포가 처음 몇 시간 동안 암세포를 공격한 후, 완전히 멈출 수 있다는 것입니다. 또한 NK 세포는 항상 선형적인 방식으로 작동하지 않는다는 것을 발견했습니다.
예를 들어, 암세포의 표면 단백질 발현 변화에 따라 공격을 멈추거나 다시 시작할 수 있습니다. 이러한 행동은 단기적인 종료 지점 (short-term endpoints) 만을 사용했으면 발견할 수 없었을 것입니다.
과정 전체를 명확한 이미지 세트로 관찰할 수 있는 능력이 NK 세포의 성장과 행동에 대한 더 깊은 이해로 이어진다고 생각합니다.
Q : What is the most surprising behavior you found during close observation of NK cells?
그들의 비선형적인 공격 방식입니다. NK 세포가 암세포를 만날 때, 처음에는 폭발적으로 공격을 시작하지만, 그 후 차분해집니다.
이후 다음 공격 단계가 진행되며, 결국 NK 세포가 모든 암세포를 죽이는 단계로 이어집니다. 저는 원래 단순히 선형적인 공격이라고 생각했기 때문에,
초기 공격이 반드시 효과성과 직접적으로 연관되지 않다는 사실에 놀랐습니다. 만약 Incucyte® 로 평가하지 않았다면 이것은 알 수 없었을 것입니다.
iPS 세포에서 유도된 NK 세포는 겉보기에는 같아도 특성이 다를 수 있습니다. 따라서 세포 기능을 시간에 걸쳐 평가하는 것은 NK 세포 제조 방법 개발에 있어 매우 중요합니다.
Q : It is also important to understand that NK cells reliably kill cancer cells, even if it takes a long time.
암세포보다 수십 배 많은 NK 세포가 있을 경우, 단기적인 결정적인 전투는 가능할 수 있습니다.
그러나 실제로 의미 있는 것은 암세포에 도달한 적은 수의 NK 세포가 지역적으로 꾸준히 증가하며 암을 공격하는 것입니다.
따라서 오랜 기간 동안 지속적으로 증가하고 공격할 수 있는 세포가 유용합니다. 그들의 증식 능력을 강화하는 것도 필요합니다.
NK 세포와 면역 세포들이 협력할 수 있는 환경을 만들어, 모든 전투에 참여할 수 있게 하고 싶습니다.
Q : What are your aspirations for the future?
궁극적으로 우리는 유전자 도입 및 수정된 NK 세포를 사용하여 solid tumors 를 치료할 수 있게 만들고자 합니다.
CAR-NK 세포를 포함한 NK 세포의 기능이 개선되고 있으며, 다음 도전 과제는 암 유형에 맞게 NK 세포의 기능을 향상시키는 것입니다.
또한, NK 세포만으로는 암을 이길 수 없다 하더라도, 저희 NK 세포는 다른 면역 세포를 유도하는 기능이 있습니다.
만약 많은 면역 세포들이 끌려와 목표 암을 인식할 수 있는 환경을 만들 수 있는 NK 세포를 개발한다면, 현재 치료법이 없는 암에 대해서도 효과가 있을 것으로 예상됩니다.
NK 세포는 정말 놀랍습니다. 예를 들어, NK 세포가 유전자 도입을 통해 feeder cells 로 수정된 암세포와 함께 공동 배양될 때, NK 세포는 극적으로 증가하기 시작합니다.
feeder cells 가 존재하는 한, NK 세포는 주당 100배씩 증가합니다. 이 기능을 가진 NK 세포는 암이 존재하는 한 in vitro 에서도 지속적으로 증가할 수 있습니다.
만약 이 일이 생체 내에서 발생한다면, 암을 근절할 수 있을지도 모릅니다. 물론 암세포는 그렇게 간단하지 않지만, 언젠가는 저희 NK 세포로 암 환자들을 치료할 수 있는 날이 오기를 바랍니다.
Q : Please give a message to researchers working in similar fields and those who aspire to do so.
약물 개발과 재생 의학 분야에서, 특정 기능을 부여한 iPS 세포 기술의 개발은 계속해서 진행될 것입니다. 정상적인 세포와 조직보다 뛰어난 기능과 특징을 가진 세포와 조직을 생산할 수 있게 되면서,
아직 고안되지 않은 치료 방법에 대한 큰 잠재력이 열리고 있습니다. 또한, Gene Transfer 를 통해 기능이 향상된 장기를 생산하는 것도 가능할 수 있습니다.
iPS 세포의 창시국인 일본으로서, 여러분과 함께 최선을 다하고자 합니다. 학계, 기업, 벤처 기업 등 다양한 단체들이 iPS 세포 기반의 세포들을 개발할 것으로 예상되며,
그것이 흥미로운 물결이 될 것이라고 희망합니다. 연구자와 학생들에게는, 우리는 반드시 함께 일해야 한다는 것을 전하고 싶습니다.
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